轴手性结构在天然产物、药物分子及手性催化剂中发挥着举足轻重的作用，尤其是非芳香型轴手性分子的开发更是近年不对称合成领域的前沿热点。然而，四元碳环（如环丁烷）因其高度张力、构象刚性和易开环特性，使得在其骨架上引入轴手性结构极具挑战性。目前对轴手性烯基环丁烷（alkylidenecyclobutanes）的合成研究仍处于初步阶段，已报道方法包括[2+2]光化学环加成、对映选择性烯丙基取代等，但普遍存在底物范围狭窄、手性控制效率低、构型稳定性差等问题，尤其缺乏高选择性、高实用性的通用策略。

基于此，作者团队瞄准“张力环系+轴手性”这一核心科学问题，尝试借助过渡金属卡宾化学这一高度模块化、结构构筑性强的手段，开发出一条全新的轴手性环丁烯构建路径。在前期研究中，该团队已探索出以环丁酮为前体的卡宾偶联反应构建四元环体系，但面临手性诱导能力弱的难题（仅18–30% ee），为此他们进一步优化催化体系与手性配体结构，在本项研究中实现了关键突破。

图片来源：JACS

本研究建立了一种兼具高对映选择性与广泛适用性的合成方法，以Pd催化N-对甲苯磺酰肼衍生物与芳基溴代物的卡宾交叉偶联反应为基础，成功构建轴手性烯基环丁烷结构。反应中采用了一种精细修饰的Sadphos类手性膦配体（Xu-Phos, L16），其关键结构特征是引入体积庞大的1-金刚烷基与双甲氧基取代芳基，实现了对催化过程中迁移插入及β-H消除路径的立体选择性精准操控。

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通过系统筛选手性配体、改变反应条件并调控底物构型，研究者实现了从张力环状金属卡宾出发，经过构型决定的迁移插入与中心手性向轴手性的β-H消除转化，最终获得多种轴手性烯基环丁烷目标产物，收率高达95%，对映选择性亦可达95% ee。更令人振奋的是，研究表明，仅需改变起始环丁醛底物的顺/反构型，即可在保持配体不变的前提下获得产物的两种对映异构体，实现对产物手性构型的可控合成。

本研究首次系统性地展示了如何在张力四元环体系中实现轴手性的精准构建，突破了传统轴手性分子设计中底物选择受限、张力结构不稳定等难题。该策略不仅在概念上验证了“中心手性向轴手性转移”的新模型，更在方法学层面上拓宽了卡宾化学在不对称合成中的应用边界，代表了四元环构型复杂化及轴手性诱导的双重进阶。

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更重要的是，该方法展示出极高的结构多样性与官能团耐受性，不仅适用于多种芳基溴代物与取代型N-磺酰肼底物，还能进一步衍生生成多种含氮杂环及1,2-氨基醇等具有潜在药物活性的结构骨架，具备广阔的后续开发空间。由此构筑的轴手性中间体为复杂分子、尤其是手性药物与配体的合成提供了可靠的策略平台，展示了其在精细化学品及新材料合成中的应用潜力。

标题：Enantioselective Synthesis of Axially Chiral Alkylidenecyclobutanes via Palladium-Catalyzed N-Tosylhydrazone-Based Carbene Coupling

作者：Xiaoqin Ning, Tonglin Zhao, Yulei Zhu, Bo Liu, Xufei Yan,* and Ying Xia*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c04354