分享一篇发表在Nature metabolism上的文章，标题是“Itaconate modulates immune responses via inhibition of peroxiredoxin 5”，通讯作者是来自美国华盛顿大学的Maxim N. Artyomov，研究方向是系统免疫学。

衣康酸是巨噬细胞响应炎症刺激的典型代谢物，在巨噬细胞受到刺激时，IRG1酶表达上调而积累。外源添加的衣康酸被发现可以促进巨噬细胞LPS刺激下的Ⅰ型干扰素分泌，说明衣康酸可以促进炎症发展，然而其机制尚不清楚。因此，作者研究了内源和外源衣康酸在各种Toll样受体 (Toll-like receptor, TLR)刺激的条件下对干扰素β（IFNβ）分泌的促进作用，以期阐明衣康酸的促炎机制。

首先通过对IRG1敲除的BMDM细胞或小鼠进行研究，作者发现无论是外源还是内源的未经中和的衣康酸都可以促进LPS或poly(I:C)刺激下IFNβ的分泌，但在非刺激的条件下衣康酸并不会引发IFNβ分泌。随后作者对衣康酸处理的巨噬细胞的转录组进行了分析，发现即使仅衣康酸处理时没有IFNβ分泌，相关基因的表达水平也在上调，其中包括STAT1和STAT2蛋白。由于衣康酸可以在DMXAA刺激后促进IFNβ产生，并且cGAS或STING的缺失会完全阻断衣康酸介导的IFNβ分泌增强，作者认为，衣康酸预处理通过STING依赖的方式进行信号转导，并最终导致TLR刺激下的IFNβ分泌增强。

由于cGAS是胞质DNA的传感器，作者评估了衣康酸预处理后mtDNA的水平，发现处理后mtDNA增加，而溴化乙啶消耗mtDNA后，衣康酸介导的IFNβ增加现象消失，说明该过程依赖胞质mtDNA的存在。考虑到ITA具有抑制琥珀酸脱氢酶SDH的效果，作者用不同的SDH抑制剂处理，发现丙二酸不能促进IFNβ的产生，TTFA和3-NPA导致IFNβ轻度增加，而AA5则强烈促进。作者认为，这种区别主要是由产生ROS的能力不同导致的。通过mtROS清除剂处理，作者证明了mtROS尤其是mt过氧化物在表型产生中具有关键作用。

据此，作者猜测衣康酸作为亲电试剂可能会修饰到过氧化物还原蛋白的巯基上产生影响，但通过质谱分析，作者发现这些酶中都没有观察到高置信度的修饰位点，但作者认为仍有可能存在非共价相互作用影响酶的活性。于是作者直接使用了重组PRDX5、戊二氧还原蛋白、硫氧还原蛋白进行体外酶活测试，并发现ITA强烈抑制PRDX5的酶活，在5 mM时完全抑制。随后，作者在体内和体外证明了PRDX5是STING信号传导的抑制剂，会抑制IFNβ的产生，而衣康酸则会抑制PRDX5，从而导致IFNβ增加。

最后，作者用多种衣康酸类似物处理巨噬细胞，并发现只有甲基琥珀酸能够模拟这一过程，这表明衣康酸促进IFNβ分泌的过程与其共价反应特性无关，主要由非共价过程介导。

总之，作者通过一系列研究，发现衣康酸通过非共价作用抑制PRDX5调节线粒体过氧化状态，并调节巨噬细胞Ⅰ型干扰素的分泌。

本文作者：ZCL

责任编辑：LZ

DOI：10.1016/j.chembiol.2025.03.008

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2025.03.008