分享一篇发表在Nat. Chem. Biol.上的文章，题目为“Tegavivint triggers TECR-dependent nonapoptotic cancer cell death”，通讯作者是来自斯坦福大学生物学系的Scott J. Dixon教授，研究方向是细胞内代谢和细胞死亡之间的相互作用。这篇文章中，作者发现小分子药物Tegavivint可以诱导细胞发生一种脂质依赖性非凋亡细胞死亡。

Tegavivint是一种已经进入多种适应症临床试验的候选药物，具有治疗多种癌症的潜力。有文献报道Tegavivint可以诱导细胞凋亡，而与其结构相似的具有肟类官能团的CIL56和FIN56则分别被报道诱导一种非常规的非凋亡细胞死亡和铁死亡。由于上述结果是从使用不同模型和方法的独立研究中获得的，因此作者希望直接比较Tegavivint、CIL56和FIN56在同一模型中的致死机制。

通过观察化合物处理后的细胞形态、检测细胞中cleaved caspase-3的累积和化合物对GPX4功能的抑制、使用化合物处理ZDHHC5 KO细胞等实验，作者确定CIL56和Tegavivint触发了相似的细胞死亡表型，该死亡表型与细胞凋亡和铁死亡不同，并且这种死亡模式与坏死性凋亡和焦亡无关。

为了进一步确定CIL56和Tegavivint诱导的致死机制，作者进行了全基因组CRISPR-Cas9筛选，结合此前的两次遗传筛选结果，作者关注到脂质代谢基因TECR。通过敲除回补等实验，作者确定CIL56和Tegavivint诱导的细胞死亡依赖于TECR。

考虑到TECR在棕榈酸合成代谢途径中催化反式-2-十六碳烯酰辅酶A合成棕榈酰辅酶A，作者通过在培养基中添加棕榈酸等实验确定，棕榈酰辅酶A对于促进CIL56和Tegavivint诱导的细胞死亡至关重要，而2-溴棕榈酸在被代谢为2-溴棕榈酰辅酶A后作为棕榈酰辅酶A的竞争性抑制剂，可以抑制这种细胞死亡。

最后，作者发现Tegavivint具有广谱抗癌活性，并且与其他靶向棕榈酸代谢的候选药物联用可以观察到更高的致死率。

总的来说，这篇文章中作者报道了一种由Tegavivint和CIL56诱导的与TECR和棕榈酸代谢相关的细胞死亡方式，作者将其称为脂质依赖性坏死（Lipid-Dependent Necrosis，LiDN）。

本文作者：LCX

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41589-025-01913-4

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01913-4