分享一篇发表在Cell上的文章，题目为“A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE”，通讯作者是来北京大学姜长涛教授、山东大学孙金鹏教授、北京大学庞艳莉研究员、纪立农教授以及山东大学于晓教授。在本文中，作者报道了一种细菌来源的次级胆酸能够通过激活GPCR来调节葡萄糖稳态。

肠道微生物群落与宿主的健康和疾病有着密切的联系。近年来，越来越多的研究表明肠道微生物及其代谢产物在调节宿主的代谢过程中扮演着重要角色，尤其是在葡萄糖稳态和能量代谢方面。胆汁酸作为肠道微生物的代谢产物之一，已知可以影响宿主的代谢状态。然而，新发现的微生物氨基酸结合胆汁酸（MABAs）的生理意义尚不清楚。在本文中，作者发现色氨酸胆酸（Trp-CA）是孤儿G蛋白偶联受体（GPCR）Mas相关G蛋白偶联受体家族成员E（MRGPRE）的配体，并揭示了其通过结合MRGPRE调节血糖的机制。

首先，为识别与2型糖尿病（T2D）相关的潜在MABAs，作者检测了40名T2D患者和相应健康对照组的肠道代谢组，通过匹配此前报道的MABA二级谱图，作者发现Trp-CA在T2D患者中的水平显著低于健康组，并且他们发现Trp-CA能够改善高脂饮食喂养小鼠的葡萄糖稳态并减轻肥胖。在进一步的研究中，作者发现Trp-CA在粪便和肠内容物中的水平远高于肠组织，且在血清或肝脏中无法检测到，这表明其更有可能是通过肠组织中的受体来影响宿主的葡萄糖代谢。考虑到Trp-CA并不能激活已知的胆汁酸受体如TGR5等，作者猜测可能是用过GPCR受体起到的调节作用。通过采用PRESTO-Tango系统进行受体筛选，作者发现其可以激活孤儿受体MRGPRE。作者也进一步解析了Trp-CA与hMRGPRE的同源蛋白eqMRGPRE的共晶结构。他们发现Trp-CA的甾环部分垂直插入到此GPCR的胞外配体结合口袋中，色氨酸部分与疏水的残基相互作用。

随后，作者进一步的探究了Trp-CA激活MRGPRE的分子机制。他们在加减Trp-CA的条件下对结肠细胞的肽组进行了分析，他们发现Gcg, Tac1和Npy在处理后发生了上调。其中，Gcg基因编码胰高血糖素原，最终在肠道中裂解成胰高血糖素样肽，包括胰高血糖素样肽GLP-1和GLP-2。随后，作者Trp-CA处理周的小鼠模型中进行口服葡萄糖处理，他们发现Trp-CA处理组在15min内GLP-1的水平确实会有所上调。

最终，通过进一步的磷酸化组的检测和一系列的实验，作者发现Trp-CA激活MRGPRE后，可以通过Gs-cAMP和β-arrestin-1-ALDOA这两条信号通路促进GLP-1的分泌，从而起到调节血糖的作用。

总而言之，作者报道了一种细菌来源的次级胆酸能够通过激活GPCR来调节葡萄糖稳态。

本文作者：WYQ

责任编辑：MB

DOI：10.1016/j.cell.2025.05.010

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.010