羧酸是一类廉价易得的基本化工原料，在化学、生物及材料等领域具有广泛的应用。羧酸与胺/醇的偶联是有机化学中的常见反应，且常常需要缩合试剂来完成，尤其在酰胺合成中。在过去的几十年中，人们开发了多种缩合试剂来实现温和条件下的缩合反应，但其催化不对称转化一直是合成化学中的挑战性课题之一。目前仅有的例子主要通过动力学拆分及酶催化（仅一例）来实现。

阻转异构体是不对称催化、生物活性分子及材料中的常见骨架。除常见的C-C轴手性骨架外，C-N轴手性酰胺、N-N轴手性酰胺和平面手性骨架的合成较为罕见。近日，厦门大学化学化工学院叶龙武团队的周波副教授等人发展了一种炔酰胺介导的手性Brønsted酸催化策略，成功实现了羧酸与胺及醇的高对映选择性偶联反应。使用炔酰胺作为缩合试剂，通过手性磷酸催化，在温和的条件下即可以优秀的产率与对映选择性得到多种轴手性和平面手性产物，并将该类新型骨架应用于不对称催化中。

在最优条件下，研究团队对羧酸及胺的底物适用范围进行了考察。结果表明，一系列芳基乙酸与苯胺和N-胺基吲哚均能以普遍优秀的产率及对映选择性得到相应的C-N及N-N轴手性酰胺化合物，并且该策略能应用于多种羧酸类生物活性分子的后期修饰。针对大环内酯化反应，多种取代及不同链长的羟基羧酸化合物均能以良好的产率和优秀的对映选择性得到具有不同环系的平面手性大环内酯骨架。值得一提的是，此类平面手性大环内酯可以通过简单的化学转化合成手性膦化物及双功能硫脲催化剂，并成功应用于不对称催化中。

基于机理研究及文献报道，作者提出了可能的反应历程：首先炔酰胺和羧酸加成得到烯基酯类活性中间体A (A’)，随后手性磷酸催化胺/醇对中间体A (A’)的亲核加成，经历双氢键中间体B (B’)得到中间体C (C’)。该加成步骤可能为反应的对映选择性决定步骤。最后，手性磷酸催化剂辅助氢转移，并生成轴手性或平面手性化合物。

在该工作中，叶龙武/周波团队展示了一种炔酰胺介导的手性Brønsted酸催化策略，实现羧酸与胺/醇的对映选择性酰胺化和大环内酯化反应，并用于C-N轴手性酰胺、N-N轴手性酰胺及平面手性大环内酯骨架的构筑。该方法是首例羧酸与胺的阻旋选择性偶联反应，也是首次在化学催化条件下实现羧酸与醇的阻旋选择性偶联反应。从易得的羧酸原料出发，该不对称偶联策略为轴手性和平面手性化合物的构建提供了模块化的平台。

Brønsted Acid-Catalyzed Atroposelective Coupling of Carboxylic Acids with Amines and Alcohols via Ynamide Mediation

Hua-Hong Chen, Jia-Tian Jiang, Ye-Nan Yang, Long-Wu Ye, Bo Zhou

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202505167