分享一篇发表在JACS上的文章，文章标题“Residue-Selective Inhibitors Discovery via Covalent DNA-Encoded Chemical Libraries with Diverse Warheads”，文章的通讯作者是来自中国科学院上海药物研究所的陆晓杰、艾菁课与谭敏佳。其中陆晓杰课题组主要从事基于核酸编码化合库筛选平台的药物发现技术开发等领域的研究。

共价药物是癌症治疗的一种重要手段，它通过与靶点上的特异性残基形成稳定的共价键，进而调控癌症分子的功能。目前已经发展了基于质谱的残基选择性抑制剂开发手段，但是该方法通量有限，无法快速稳健地筛选结合靶标内不同残基的多种配体。为解决这一问题，作者在本文种结合共价DNA编码的化学文库技术（CoDEL），报告了一种针对多种残基（Cys、Lys、Arg、Asp/Glu）的不同弹头的选择性抑制剂筛选方法。

作者针对9个亲核氨基酸，从不同类型的亲电基团中选择了17个共价弹头；在弹头中含有氨基反应性基团，它们能够通过酰胺缩合反应、亲核取代反应等等与片段DNA编码的化学文库反应，进而形成CoDEL。作者最终构建了包含2480万个成员的CoDEL文库。为验证方法的可行性，作者将成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）作为靶蛋白，并尝试发现靶向半胱氨酸的共价抑制剂——半胱氨酸的共价抑制作用已经得到前人充分的研究。共价选择数据分析表明，一组含有BB1_402和BB3_6的化合物在CoDEL01中显著富集，而BB2_275和 BB3_16/17/18在CoDEL02中富集。通过比较验证，作者确定了共价反应的CF3，它表现出2.8纳摩尔的IC50值；这证明该方法的可行性。

使用同样的策略，作者挖掘出靶向FGFR2上赖氨酸残基的KF7、靶向精氨酸的RF3和靶向谷氨酸的AF1。其中前二者表现出对FGFR的高度特异性。总的来说，该方法通过靶向目标蛋白的不同残基，提供了一种减轻靶点突变影响和满足靶点特异性要求的策略，从而有可能实现更精确的治疗干预。

本文作者：ZF

责任编辑：WYQ

DOI：10.1021/jacs.5c01712

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c01712