糖类在众多基础的生命活动中均扮演着重要角色，揭示其在生物学中的作用以及与疾病发生的关系并进行干预，一直是近些年来的研究热点。结构明确且均一的糖类，可以更好地满足糖生物学相关的研究；天然来源的糖类往往存在不均一性，通过化学手段对其进行编辑，不仅可以得到更均一的结构，同时可以大大拓展其多样性，从而促进相关领域的发展。

中科院上海药物所黄蔚教授长期从事糖类药物研究,致力于通过糖结构特点解决相关科学及临床问题。延续这一研究兴趣，近期其团队基于C6-氧化的糖底物独特的反应特性，发展了一类生物分子N端色氨酸选择性的糖修饰策略，解决了传统Pictet-Spengler反应在生物偶联中效率低的难题，首次实现了蛋白N端色氨酸选择性的定点修饰，构建了一系列结构均一且连接稳定的糖偶联物。

该策略反应条件温和，无需催化剂，仅在中性的缓冲液中即可高效地得到单一的反应产物。标准条件下，不同类型的单糖（葡萄糖、N-乙酰葡萄糖胺、半乳糖、N-乙酰半乳糖胺、甘露糖等）、二糖（乳糖、蜜二糖、N-乙酰乳糖胺），以及来源于唾液酸糖肽（SGP）的复杂寡糖SCT，均可以高效地与N-端色氨酸底物进行生物偶联反应。另一方面，利用醛基糖探针，可以快速地在预装N-端色氨酸的生物分子（多肽、蛋白）中引入糖片段，得到结构均一的糖修饰产物。

更进一步，这一基于糖的Pictet-Spengler反应也可以成功应用于糖肽、糖蛋白（抗体）的糖基位点的特异性修饰，进一步偶联细胞毒药物MMAE，即可制备糖位点特异性的抗体药物偶联物（ADC）。体外活性评价显示，制备的ADC化合物相比MMAE,具有优秀的HER2选择性杀伤作用。此外，该反应也可以很好地用于活细胞标记，相比于经典的羟胺标记法，该方法具有同等的标记效率，无需苯胺催化，形成的化学结构更稳定，更利于后续生物学研究。

作者通过对照实验发现，醛基α-位的氧原子结构以及N-端色氨酸的吲哚N-H结构是反应能够顺利发生的关键因素。KIE实验表明，反应过程中吲哚环的重新芳构化可能是反应的决速步。进一步地，DFT计算表明，醛基α-位氧原子与吲哚N-H之间形成氢键作用可以降低决速步的反应能垒。

在该工作中，黄蔚教授团队基于C6-氧化的糖底物独特的反应性，实现了N端色氨酸选择性的糖修饰，为均一糖偶联物的构建提供了一种可行的方法，同时也为生物分子的结构和功能调控提供了一种高效且实用的途径。