引言

PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术自诞生以来，已从学术概念快速走向临床验证。2024年底，首款PROTAC药物ARV-471（vepdegestrant）进入III期临床读出阶段，标志着靶向蛋白降解（TPD）领域迈入新纪元。本文系统盘点截至2025年底全球PROTAC药物研发管线的最新进展，涵盖已上市、临床后期、临床早期及值得关注的新靶点项目。

一、已上市PROTAC药物

截至2025年底，全球尚无传统意义上的PROTAC小分子药物正式获批上市。但多个项目已进入注册临床阶段，预计2026-2027年将迎来首批获批：

注：ARV-471虽尚未正式获批，但已获FDA快速通道资格，有望成为首个获批的PROTAC药物。

二、临床后期管线（II/III期）

2.1 ER降解剂

ARV-471（vepdegestrant） 是目前进展最快的PROTAC分子：

• 机制：利用CRBN E3连接酶降解雌激素受体（ER）

• 临床设计：VERITAC-2为全球III期试验，对比fulvestrant在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效

• 2025更新：2025年ASCO年会上公布了中期数据，vepdegestrant单药组中位PFS较对照组延长约2.5个月，尤其在ESR1突变患者中获益更显著

• 预期：若III期数据积极，有望2026年提交NDA

2.2 AR降解剂

2.3 其他靶点

三、临床早期管线亮点（I期）

3.1 新靶点拓展

2025年PROTAC管线的最大看点在于靶点多样性的快速扩展：

3.2 新型E3连接酶配体

目前临床阶段PROTAC几乎全部依赖CRBN或VHL两种E3连接酶。2025年多个团队报告了新型E3连接酶配体的探索：

四、国内PROTAC研发进展

中国企业在PROTAC领域积极布局，多家公司管线进入临床：

五、PROTAC领域关键技术趋势

5.1 分子胶（Molecular Glue）与PROTAC互补

分子胶降解剂（如thalidomide类）虽无Linker结构，但同样利用UPS系统降解靶蛋白。2025年分子胶领域出现多个高选择性新化合物，与PROTAC形成互补：

• 分子胶优势：分子量更小、口服性更好

• PROTAC优势：靶标范围更广、设计更理性化

5.2 口服PROTAC的突破

早期PROTAC分子量普遍>700 Da，口服生物利用度堪忧。2025年多个临床项目验证了口服PROTAC的可行性：

• ARV-471：口服给药，生物利用度满足临床需求

• BGB-16673：口服给药，I期PK数据良好

5.3 新降解模式拓展

• LYTAC：利用溶酶体途径降解胞外蛋白和膜蛋白

• AUTAC：利用自噬途径降解蛋白和细胞器

• ATTEC：自噬-靶向嵌合体，可降解脂滴等非蛋白靶标

结语

PROTAC技术正处于从"概念验证"到"临床获益"的关键转折期。随着首批项目进入注册临床，2026-2027年有望迎来首款PROTAC药物获批上市。靶点多样性扩展、口服递送优化、新型E3连接酶开发等方向的持续突破，将为这一领域注入持续活力。纳孚生物密切关注PROTAC领域技术发展，提供CRBN/VHL配体衍生物、各类Linker building blocks及PROTAC分子定制合成服务，助力国内PROTAC药物研发。

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