分享一篇发表在Cell Chemical Biology上的文章，标题为“Streptomycin targets tumor-initiating cells by disrupting oxidative phosphorylation”，通讯作者是来自法国蒙彼利埃大学的Francoise Macari和Alexandre David，前者的研究方向为肿瘤与信号转导，后者主要研究转录机制对癌细胞适应性的贡献。

肿瘤起始细胞（tumor initiating cells, TICs）是一类具有干细胞特性的癌细胞，对经典抗癌药物介导的细胞死亡具有低敏感性，是许多转移性癌症难治性的根源。TIC的代谢与其他癌细胞不同，它们更倾向于氧化磷酸化（OXPHOS）而不是糖酵解来产生其活动所需的ATP。

作者在之前的研究中发现，用于经典细胞培养的青霉素/链霉素（P/S）双抗会影响悬浮肿瘤TIC细胞形成微型肿瘤球的能力，但不会影响常规单层贴壁培养细胞的细胞增殖，表明P/S对TIC细胞可以选择性地产生影响。于是作者将青霉素与链霉素（SM）分开添加，并发现只有链霉素在所有测试的细胞系中降低了肿瘤球形成的能力，而青霉素不能。

随后，作者还对其他氨基糖苷类抗生素进行了测试，发现包括二氢链霉素（DSM）在内的多种其他抗生素并没有抑制TIC细胞形成肿瘤球的能力，之后的所有实验作者都将DSM作为阴性对照，并且发现在小鼠模型中只有SM可以有效抑制结直肠癌的肝转移。DSM与链霉素的区别仅在一个醛基被还原成了伯醇，于是作者将SM的醛基进一步衍生为羧基，发现这种结构改造同样使其失去了抑制TIC的能力，表明SM的醛基很可能在对抗TIC上发挥了重要作用。

研究SM阻止TIC球体形成的分子机制，作者通过RNA-seq比较了SM处理细胞与DSM处理细胞的基因表达谱，发现SM处理组有8个特异性上调的基因，所有都与细胞解毒过程相关。为了破译SM触发TIC死亡的机制，作者使用针对五种主要细胞死亡类型的特异性抑制剂对细胞进行处理，发现铁螯合剂DFO是唯一在三种测试细胞系中能影响SM处抑制效果的化合物，因此该机制很可能与铁死亡相关。考虑到线粒体是氨基糖苷类抗生素的靶标，在ROS产生和铁代谢中起着核心作用，作者评估并发现SM处理后ROS显著增加，但SM处理似乎并未导致脂质过氧化水平的增加，GPX-4似乎也与SM介导的细胞死亡无关。

作者使用透射电镜对SM处理细胞的线粒体形态进行了观察，发现SM处理导致线粒体肿胀和嵴消失，作者猜测这是由线粒体OXPHOS复合物功能障碍造成的，并发现其中细胞色素c氧化酶亚基1（COX1）的水平降低，并且该降低可能是特异性翻译导致的因为mRNA水平并没有降低。随后作者对酶活性进行了评估，表明SM选择性靶向COX1，可能导致级联反应，从而最终导致ROS发生和细胞死亡。

总之，作者发现链霉素可以诱导肿瘤起始细胞中线粒体依赖性的细胞死亡，其机制为抑制COX1表达，扰乱OXPHOS并增加ROS的产生。

本文作者：ZCL

责任编辑：LZ

DOI：10.1016/j.chembiol.2025.03.008

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2025.03.008