铁死亡是近年来新发现的一种铁依赖的氧化损伤而诱发的调节性细胞死亡类型。这种细胞死亡形式由细胞膜上的脂质过氧化引发，会加速中风、帕金森病等脑部疾病的发展。尽管已有工具分子Fer-1能抑制铁死亡，但它的药代动力学性质较差，难以穿透血脑屏障，极大地限制了其在神经退行性疾病的体内应用。在目前的铁死亡化学生物学机制研究中，也缺乏能够实时监测铁死亡进程的特异性荧光检测探针。

中国海洋大学王勇教授和邱雪教授团队通过合理分子设计，制备了噻二唑类ferrostatin衍生物Ferfluor-1，其具有强效铁死亡抑制活性，而且代谢稳定性和成药性得到明显改善，能够突破血脑屏障，有效用于脑部疾病的体内研究。在脑缺血小鼠模型中，用Ferfluor-1治疗后脑梗死面积缩小50%以上；在帕金森病模型中，Ferfluor-1可显著恢复多巴胺水平，提升运动能力。在小鼠长期毒性测试中，50mg/kg高剂量下该化合物仍具有良好的安全性。

更有趣的是，Ferfluor-1能够通过溶剂介导的激发态分子内质子转移（ESIPT）发出绿色荧光，且其荧光信号在氧化应激作用下可从525 nm（绿色）蓝移至436 nm（蓝色）。Ferfluor-1对磷脂过氧化物有良好的选择性和响应性，可精准捕捉脂质过氧化过程。Ferfluor-1的细胞成像进一步揭示内质网是铁死亡启动的“风暴中心”。在斑马鱼活体成像实验中，该探针能够实现动物活体内铁死亡的可视化追踪。这些独特性质使得Ferfluor-1可作为特异性铁死亡探针用于铁死亡的动态量化和精准示踪。

该工作从Fer-1的结构优化出发，报道了兼具强效铁死亡抑制活性和良好的比率型荧光探针属性的小分子化合物Ferfluor-1，其分子中的环己基能够锚定在细胞膜上，邻苯二胺可作为自由基捕获剂抑制脂质过氧化，噻二唑基团赋予其独特的ESIPT发光机制显示脂质过氧化进程。这项研究不仅提供了能穿透血脑屏障的高活性、高成药性铁死亡抑制剂，也提出了一种开发靶向铁死亡的小分子诊疗一体化探针的新策略。

A Druglike Ferrostatin-1 Analogue as a Ferroptosis Inhibitor and Photoluminescent Indicator

Jiangkun Yan, Luo Bao, Huicong Liang, Li Zhao, Ming Liu, Lingxiu Kong, Xuejing Fan, Chunhui Liang, Tongtong Liu, Xinyu Han, Kangnan Wang, Chuanbin Shen, Wanyang Sun, Xin Zhou, Bo Chu, Michael J. McGlinchey, Ximing Xu, Xue Qiu, Yong Wang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202502195