骨架修饰的GLP-1类似物延长信号转导时间并具有多样的受体迁移方式

A+

介绍一篇发表在PNAS上的文章Prolonged signaling of backbone-modified glucagon‐like peptide‐1 analogues with diverse receptor trafficking，本文的通讯作者一共有四位，他们分别是来自考文垂大学的Giuseppe Deganutti，莫纳什大学的Patrick M. Sexton和Denise Wootten以及威斯康星大学麦迪逊分校的Samuel H. Gellman。

胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）是治疗2型糖尿病和肥胖的重要靶点，但其信号传导的时空特性尚未完全阐明。因此开发新型激动剂以对GLP-1R信号转导进行研究就显得十分必要。

为探究结构修饰的影响，作者合成了在不同位置被非天然氨基酸取代的GLP-1类似物肽1和肽2，并在后续实验中发现，肽1可以显著延长cAMP信号持续时间（比GLP-1高64%），同时完全抑制受体内化（仅保留2.9%的内化能力）；肽2可以延长信号（比GLP-1高56%），但受体内化能力与GLP-1相当（84%）。

为了探究肽1和肽2是如何产生这些影响的，作者又合成了肽3456。与这些肽段进行对比，作者认为第18位的螺旋促进约束和疏水性对于增加信号转导持续时间是重要的。进一步研究显示，β-arrestin 是与激活的GPCR结合的胞内蛋白，而肽1会显著减少其招募，该肽与GLP-1R的亲和力高于天然GLP-1，不仅能延长细胞表面信号转导，还可阻止受体胞吞；此外，由于β-arrestin和受体内化与细胞对后续刺激的反应有关，因此肽1在降低细胞反应性上与GLP-1相当。