2026年5月8日，Arvinas与辉瑞联合开发的雌激素受体（ER）降解剂 vepdegestrant（商品名Veppanu）正式获得美国FDA批准上市，用于治疗既往接受过内分泌治疗的ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。这是全球首个获FDA批准的PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）药物，标志着靶向蛋白降解技术从概念验证正式迈入临床应用时代。

一、PROTAC技术原理回顾

PROTAC是一种双功能小分子，由三部分组成：

1. 目标蛋白（POI）结合端：识别并结合待降解的靶蛋白

2. E3泛素连接酶招募端：招募内源性E3泛素连接酶（如CRBN、VHL等）

3. Linker连接臂：连接两端，其长度和柔性影响三元复合物的形成效率

PROTAC的作用机制是一种"事件驱动"模式——它不像传统小分子药物那样需要持续占据靶点，而是将靶蛋白拉到E3连接酶附近，促进靶蛋白的多聚泛素化，随后被蛋白酶体识别并降解。一个PROTAC分子可以反复催化多个靶蛋白分子的降解，因此具有亚化学计量的催化效率。

二、Vepdegestrant关键临床数据

Vepdegestrant（ARV-471）是一种口服生物可利用的ER降解剂，选择性靶向野生型和突变型ER受体用于降解。

核心临床试验：VERITAC-2

VERITAC-2是一项III期随机对照试验，评估vepdegestrant对比fulvestrant（氟维司群）在既往接受过内分泌治疗（含CDK4/6抑制剂）的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。

关键数据亮点：

• 在ESR1突变患者亚组中，vepdegestrant显著延长无进展生存期（PFS）

• 总体人群中观察到PFS获益趋势

• 安全性可控，最常见不良反应包括恶心、疲劳等

• 口服给药，患者依从性优于注射用fulvestrant

ESR1突变是内分泌治疗耐药的重要机制之一，vepdegestrant对突变型ER的有效降解，为其在耐药患者中的临床获益提供了分子基础。

三、PROTAC领域研发管线概览

截至2026年中，全球已有超过30个PROTAC分子进入临床开发阶段，主要靶点分布包括：

值得关注的是，2026年6月Nature发表的文章提出，通过整合药物化学与递送科学，可系统优化PROTAC的靶点选择性、细胞摄取效率和治疗窗口。这一概念框架为下一代PROTAC的设计指明了方向。

四、PROTAC开发中的化学合成挑战

PROTAC分子的合成对定制合成服务提出了特殊要求：

1. 三元分子组装策略

PROTAC分子通常需要分段合成：

• 先分别构建POI配体和E3配体片段

• 再通过Linker将两段连接

Linker的长度、刚性和官能团（如PEG、烷基链、三唑等）对降解活性影响显著，需要灵活的合成方案支持快速迭代。

2. 关键中间体供应

常用的E3配体（如来那度胺/泊马度胺衍生物用于CRBN，VH032用于VHL）和多种靶向配体的定制合成需求旺盛。高质量的中间体供应是加速PROTAC分子库构建的基础。

3. 批次间一致性

临床前筛选阶段需要合成大量结构类似物，每批次产物的纯度和杂质谱一致性直接影响筛选数据的可靠性。

五、纳孚生物在PROTAC领域的服务能力

针对PROTAC研发的合成需求，纳孚生物提供以下专业服务：

• E3配体衍生物定制合成：CRBN配体（来那度胺/泊马度胺衍生物）、VHL配体（VH032系列）的多种官能团化衍生物

• Linker分子库构建：不同长度PEG链、烷基链、含三唑/酰胺键的多样化Linker合成

• PROTAC全分子组装：从片段到完整PROTAC分子的一站式合成

• 毫克到克级交付：满足从筛选到体内药效评价的量级需求

• 结构类似物快速合成：支持构效关系（SAR）研究的快速迭代

六、展望

首个PROTAC药物的获批只是一个开始。随着更多靶点的验证和新型E3连接酶配体的开发，PROTAC技术有望在未来5年内扩展至肿瘤以外的自身免疫、神经退行性疾病等领域。对于从事新药研发的课题组和企业而言，高效的PROTAC分子合成能力将成为加速项目进展的重要竞争力。

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