引言

Sonogashira偶联反应是钯催化下末端炔烃与芳基或烯基卤化物（或拟卤化物）之间的交叉偶联反应，是构建共轭烯炔体系最直接、最有效的方法之一。自1975年由日本化学家Sonogashira、Tohda和Hagihara首次报道以来，该反应已成为有机合成化学家工具箱中不可或缺的工具，在天然产物全合成、功能材料制备、药物化学和超分子化学等领域有着广泛应用。本反应不仅具有优异的官能团耐受性和高区域选择性，还因其温和的反应条件和广泛的底物适用性而备受青睐。

一、反应概述与基本特征

1.1 标准反应通式

末端炔烃与有机卤化物在钯催化剂、铜(I)助催化剂和碱存在下，生成取代炔烃：

R¹-C≡C-H + R²-X → R¹-C≡C-R² + HX

其中：

• R¹：烷基、芳基、杂芳基等

• R²：芳基、烯基等（通常为sp²杂化碳）

• X：I, Br, Cl, OTs, OTf等离去基团

1.2 经典反应条件

• 催化剂：Pd(0)或Pd(II)前体（通常0.5-5 mol%）

• 配体：膦配体（如PPh₃）或无需配体

• 助催化剂：CuI（通常1-10 mol%）

• 碱：胺类（如Et₃N, i-Pr₂NH）或无机碱

• 溶剂：甲苯、THF、乙腈、DMF或混合溶剂

• 温度：室温至80°C，惰性气氛保护

1.3 反应特点与优势

1. 高选择性：仅与末端炔烃反应，内部炔烃不参与

2. 宽泛的底物范围：芳基/烯基卤化物、多种末端炔烃均可

3. 良好的官能团兼容性：醛、酮、酯、硝基等均可存在

4. 温和条件：常可在室温下进行，对热敏感底物友好

5. 原子经济性：仅脱去HX，原子利用率高

二、反应机理与催化循环

Sonogashira偶联反应的经典机理涉及钯和铜的双金属协同催化循环，其核心步骤与关键路径如下图所示：

阶段一：钯催化循环启动

1. 氧化加成：Pd(0)催化剂与有机卤化物R²-X发生氧化加成，生成二价钯中间体R²-Pd(II)-X

• 反应活性顺序：R²-I > R²-OTf > R²-Br >> R²-Cl

• 电子效应对芳基卤化物影响显著：吸电子基促进氧化加成

阶段二：铜介导的炔基活化

2. 铜炔化物形成：末端炔烃在碱存在下与Cu(I)反应，生成铜(I)炔化物R¹-C≡C-Cu（关键中间体）

• 碱的作用：促进末端炔烃去质子化

• Cu(I)的作用：稳定炔基阴离子，促进转金属化

阶段三：转金属化与还原消除

3. 转金属化：铜炔化物与钯中间体发生配体交换，生成二价钯的双有机金属物种R²-Pd(II)-C≡C-R¹

4. 还原消除：该中间体发生还原消除，生成目标偶联产物R¹-C≡C-R²，同时再生Pd(0)催化剂

2.2 无铜或铜游离机理

在某些条件下（特别是使用富电子膦配体或特定钯催化剂时），反应可不需铜助催化剂：

• 直接机理：去质子化的炔基阴离子直接与钯中间体反应

• 适用情况：使用强碱、特定配体或活化底物时

• 优势：避免铜杂质，减少均偶联副反应

2.3 副反应与抑制

1. Glaser型均偶联：2 R¹-C≡C-H → R¹-C≡C-C≡C-R¹

• 抑制：控制氧气，优化铜用量，使用特定添加剂

2. Castro-Stephens偶联：铜催化的炔基自偶联

• 抑制：控制温度，优化配体

3. 脱卤副反应：R²-X → R²-H

• 抑制：优化催化剂体系，避免过度还原条件

三、催化剂体系与条件优化

3.1 钯催化剂发展

传统钯催化剂

现代高效催化剂

• Buchwald型配体配合物：XPhos、SPhos等，高效催化氯代芳烃

• PEPPSI型催化剂：吡啶稳定的Pd-NHC配合物，高活性

• 纳米钯催化剂：高表面积，易回收，可重复使用

3.2 铜助催化剂

• CuI：最常用，活性适中，价格低廉

• CuBr：活性略低，但某些情况下选择性更好

• CuCl：活性较低，用于需要缓慢反应的情况

• CuTC（噻吩-2-羧酸铜(I))：高活性，可促进困难底物偶联

3.3 配体设计进展

单齿膦配体

• PPh₃：经典通用，价廉但活性有限

• 三(邻甲苯基)膦：位阻增大，稳定性提高

• 三叔丁基膦：高富电子性，催化活性极强

双齿膦配体

• DPPF（1,1'-双(二苯基膦)二茂铁）：稳定催化中心，促进还原消除

• XantPhos：宽咬角配体，稳定多种中间体

N-杂环卡宾（NHC）配体

• IMes、SIPr等：强σ-给电子能力，稳定金属中心

• 特点：高活性，耐高温，促进氯代物偶联

无配体体系

• Pd纳米粒子：表面原子作为活性位点

• Pd(II)盐+特定添加剂：原位形成活性物种

3.4 碱的选择与优化

3.5 溶剂效应

• 极性非质子溶剂：DMF、DMSO、NMP—溶解性好，促进离子型中间体

• 醚类溶剂：THF、二氧六环—中等极性，广泛应用

• 芳香烃：甲苯、二甲苯—非极性，减少溶剂化效应

• 混合溶剂：常采用混合体系平衡溶解性与反应性

四、底物适用范围与扩展

4.1 亲电试剂（R²-X）范围

卤代芳烃

• 碘代芳烃：最活泼，室温即可反应

• 溴代芳烃：标准底物，需适度加热

• 氯代芳烃：挑战性底物，需高效催化剂（Buchwald配体、NHC配体）

• 杂芳基卤化物：吡啶、噻吩、呋喃等，注意杂原子配位影响

烯基卤化物

• 乙烯基卤化物：得到烯炔，保持立体化学（顺式/反式）

• 芳基乙烯基卤化物：构建扩展共轭体系

拟卤化物

• 三氟甲磺酸酯（OTf）：高活性，类似碘化物

• 磺酸酯：甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯

• 重氮盐：可在非常温和条件下反应

特殊亲电试剂

• 酰氯：需严格控制条件，避免过度反应

• α-卤代羰基化合物：构建炔酮、炔酯

4.2 亲核试剂（末端炔烃）范围

烷基末端炔烃

• 简单烷基炔：乙炔、丙炔等，活性高

• 官能团化烷基炔：含醚、酯、卤素等，需注意兼容性

• 长链烷基炔：溶解性可能受限

芳基末端炔烃

• 苯乙炔及其衍生物：电子效应显著影响反应性

• 杂芳基乙炔：噻吩、呋喃、吡啶乙炔等

• 多环芳基乙炔：萘、蒽、芘乙炔，用于功能材料

功能化末端炔烃

• 含硅炔烃：TMS-乙炔等，作为炔基源

• 含硼炔烃：可用于进一步转化

• 生物活性分子衍生物：药物分子、天然产物引入炔基

敏感官能团耐受性

• 羟基：通常需保护，但某些条件可直接使用

• 氨基：易与钯配位，通常需保护

• 醛、酮：可耐受，但强碱性条件可能有问题

• 羧酸及其衍生物：通常耐受良好

4.3 现代扩展：非传统Sonogashira反应

无铜Sonogashira反应

• 使用特定钯催化剂（如Pd-NHC配合物）

• 强碱存在下直接炔基化

• 避免铜杂质，减少均偶联

水相Sonogashira反应

• 水作为绿色溶剂

• 需要水溶性配体或催化剂

• 提高官能团耐受性

微波辅助Sonogashira反应

• 大幅缩短反应时间（分钟级）

• 提高产率，减少副反应

• 特别适合高通量合成

电化学Sonogashira反应

• 电子作为清洁还原剂

• 无需外部还原剂

• 精确控制氧化还原电位

光催化Sonogashira反应

• 可见光驱动

• 温和条件，高选择性

• 新型反应途径开发

五、在复杂分子合成中的应用

5.1 天然产物全合成

Sonogashira反应在复杂天然产物合成中广泛用于构建关键炔键：

代表性案例：

1. Eleutherobin（海洋天然产物）：通过Sonogashira偶联构建核心二烯炔结构

2. Calicheamicin（烯二炔类抗生素）：构建烯炔发色团的关键步骤

3. Dynemicin类似物：构建共轭烯炔骨架

4. Spongistatin片段：引入炔基侧链用于后续环化

5.2 药物分子合成

• 抗肿瘤药物：引入炔基用于靶向修饰或ADC（抗体药物偶联物）连接

• 激酶抑制剂：构建芳基炔基药效团

• 抗病毒药物：引入炔基用于点击化学功能化

5.3 功能材料构建

共轭聚合物

• PPE（聚对苯乙炔）：经典光电材料

• 聚噻吩乙炔：半导体性能调控

• D-A型聚合物：给体-受体型光伏材料

分子导线与器件

• 刚性线型共轭体系：高电子传输效率

• 分子开关：光/电响应分子器件

• 自组装单层：表面功能化

金属有机框架（MOFs）

• 炔基功能化MOFs：后合成修饰

• 炔基作为连接体：构建新型拓扑结构

超分子化学

• 炔基功能化大环：主客体化学

• 机械互锁分子：轮烷、索烃合成

六、实验操作与优化指南

6.1 标准实验室操作步骤

经典方法示例：苯乙炔与碘苯的偶联

试剂：

• 碘苯（1.0 mmol）

• 苯乙炔（1.2 mmol）

• Pd(PPh₃)₄（0.05 mmol，5 mol%）

• CuI（0.1 mmol，10 mol%）

• 三乙胺（3.0 mmol）

• 甲苯（5 mL）

步骤：

1. 在惰性气氛（N₂或Ar）下，向干燥反应瓶中依次加入Pd(PPh₃)₄、CuI

2. 加入甲苯，搅拌使催化剂分散

3. 加入碘苯、苯乙炔，最后加入三乙胺

4. 室温搅拌或加热至60-80°C，TLC监测反应（通常2-6小时）

5. 反应完成后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取

6. 有机相依次用稀HCl（除胺）、水、饱和食盐水洗涤

7. 无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩

8. 柱层析纯化（硅胶，石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱）

预期结果：二苯乙炔，白色固体，产率85-95%

6.2 条件优化策略

底物活性低时

• 提高温度：80-110°C

• 增加催化剂负载：Pd 5-10 mol%，Cu 20-30 mol%

• 延长反应时间：12-24小时

• 更换配体：使用富电子膦配体或NHC配体

• 更换碱：使用更强碱如DBU、Cs₂CO₃

减少副反应时

• 降低温度：室温或更低

• 减少铜用量：1-2 mol%或尝试无铜条件

• 控制加料顺序：先形成铜炔化物再加入钯催化剂

• 添加剂：加入催化量苯酚、硫酚抑制均偶联

对空气/水分敏感时

• 严格无水无氧：溶剂脱气，手套箱操作

• 使用稳定催化剂：Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂/配体

• 惰性气氛维持：气球或正压惰性气体

6.3 分析方法与产物鉴定

反应监测

• TLC：常用展开剂石油醚/乙酸乙酯（10:1至5:1）

• GC-MS：挥发性产物

• HPLC：极性产物，可定量分析

产物表征关键数据

• 熔点：二苯乙炔约60-62°C

• ¹H NMR：炔基质子消失（原~2.5 ppm），芳基质子信号特征性变化

• ¹³C NMR：炔基碳信号~75-95 ppm（sp碳）

• IR：C≡C伸缩振动~2200 cm⁻¹（中等强度）

• MS：分子离子峰明显，特征碎片

特殊表征技术

• 拉曼光谱：C≡C伸缩~2200 cm⁻¹，强而尖锐

• X射线单晶衍射：确定固体结构，键长键角

• UV-Vis：共轭体系吸收特征

七、工业应用与规模化生产

7.1 工业催化剂体系选择

• 成本考虑：优先选择Pd(OAc)₂/PPh₃等经济体系

• 稳定性：需耐受一定氧气、水分

• 回收性：负载型催化剂，可循环使用

• 毒性：低毒性配体，环境友好

7.2 工艺放大要点

1. 热控制：放大后放热明显，需有效冷却系统

2. 混合效率：确保催化剂与底物充分接触

3. 氧排除：大规模惰性气氛维持

4. 后处理简化：开发无需柱层析的纯化方法

7.3 连续流工艺

• 微反应器技术：精确控制反应参数

• 连续分离：在线分离产物与催化剂

• 过程强化：提高时空产率，减少废物

7.4 工业应用实例

光电材料中间体

• MEH-PPV前体：规模化生产用于OLED显示

• PTA（苯乙炔三聚体）：液晶材料中间体

• 功能化蒽乙炔：有机半导体材料

医药中间体

• 抗抑郁药中间体：含炔基结构

• 抗癌药侧链：用于ADC连接

• 激酶抑制剂核心：芳基炔基结构

农用化学品

• 含炔基杀菌剂：新型作用机制

• 植物生长调节剂：炔基功能化

八、绿色化学与可持续性

8.1 催化剂回收与再利用

• 负载型钯催化剂：碳、硅胶、磁性纳米粒子负载

• 两相催化体系：水/有机相，催化剂保留在水相

• 离子液体体系：催化剂溶于离子液体，产物萃取

• 膜分离技术：纳米滤膜分离催化剂

8.2 替代溶剂

• 水：最绿色溶剂，需水溶性催化剂

• 生物基溶剂：2-甲基四氢呋喃、柠檬烯等

• 超临界CO₂：无残留，易分离

• 无溶剂条件：球磨、微波促进

8.3 低毒催化剂开发

• 无膦配体体系：氮配体、卡宾配体

• 非贵金属催化：铜、铁、镍等催化体系研究

• 生物催化：酶催化C-C偶联探索

8.4 废物最小化

• 原子经济性评估：选择高原子经济性路线

• 过程集成：多步反应一锅法进行

• 副产品利用：副产HI/HBr的捕获与利用

九、前沿研究与未来展望

9.1 新型催化剂体系

• 单原子催化剂：最大原子利用率，高活性

• 双金属协同催化：Pd与其他金属协同效应

• 光敏催化剂：可见光驱动，条件温和

• 酶-金属杂化催化剂：生物-非生物杂化系统

9.2 新型反应模式

• 不对称Sonogashira：手性炔基化合物合成

• 脱羧Sonogashira：使用羧酸代替卤化物

• C-H键直接炔基化：无需预官能化步骤

• 电化学促进：清洁电子转移过程

9.3 计算化学辅助

• 机理模拟：DFT计算反应路径与能垒

• 催化剂设计：计算指导配体优化

• 反应预测：机器学习预测反应条件与产率

9.4 新兴应用领域

• 化学生物学：生物正交标记，活细胞成像

• 能源材料：炔基功能化电极材料，光电转换

• 信息存储：分子开关，高密度存储材料

• 纳米技术：炔基功能化纳米粒子，自组装

十、挑战与解决方案

10.1 当前主要挑战

1. 氯代芳烃活性：仍需高效专一催化剂

2. 杂原子干扰：含N、O、S底物的配位竞争

3. 均偶联控制：特别是高活性底物

4. 手性控制：不对称Sonogashira仍不成熟

5. 贵金属依赖：钯资源有限，价格波动

10.2 潜在解决方案

• 配体工程：设计针对特定挑战的专用配体

• 反应条件创新：微波、超声、光化学等非传统方法

• 催化剂协同：多催化剂体系解决多重挑战

• 流动化学：精确控制反应参数，提高选择性

结论

Sonogashira偶联反应经过近半个世纪的发展，已从最初的双金属协同催化体系，发展成为包含多种变体、适应多种需求的成熟合成方法。其在构建共轭烯炔体系方面的独特优势，使其在复杂分子合成、功能材料制备和生物共轭等领域具有不可替代的地位。

未来，Sonogashira反应的研究将更加注重绿色可持续性（催化剂回收、绿色溶剂）、反应效率（新催化体系、过程强化）和应用广度（新底物、新反应模式）。随着计算化学、人工智能和自动化技术的融入，Sonogashira反应的优化和应用将变得更加精准和高效。

这一经典的交叉偶联反应将继续作为碳-碳键构筑的重要工具，在化学合成领域发挥核心作用，并不断拓展其在材料科学、生命科学和能源科学等交叉领域的应用边界。