在有机化学中，芳香环C–H键的选择性功能化，长期以来被视为“圣杯”之一。由于苯环上多个C–H键在电子性质和空间位阻方面高度相似，实现高位点选择性的修饰极为困难。尤其对于对位（para）选择性的修饰，其挑战更甚。在以往的研究中，科学家们通过模板辅助的过渡金属催化、光氧化还原催化、N-杂环卡宾有机催化等策略，虽然在一定程度上推进了该方向的发展，但仍面临诸多局限：反应条件苛刻、底物适用范围窄、区域选择性不稳定，特别是在面对复杂取代的苯环结构时，更容易生成区域异构体的混合物。

为突破这一瓶颈，近年来研究者尝试利用“重排反应”作为间接实现C–H键功能化的手段，借助电子重排过程进行位置精准控制。然而，现有的重排策略大多依赖于苯环上存在杂原子，如硫、氮等，这使得其难以应用于更为普遍的碳原子取代的苯环骨架。而这一限制正是本文研究团队试图突破的关键点。重庆大学石佳荣课题组在本研究中提出一种前所未有的“碳烯诱导[4,5]-重排”策略，首次实现了通过碳烯与烯丙基砜氧化物之间的反应，完成对芳香环对位的精准修饰甚至芳环去芳构化功能化，为苯环C–H键修饰开辟了全新思路。

图片来源：Angew. Chem., Int. Ed.

本研究是在不依赖传统导向基团或特殊模板的条件下，实现了对碳原子取代苯环的对位选择性修饰。研究团队以烯丙基砜氧化物为亲核试剂，以芳基二氮甲烷为碳烯前体，在二醋酸钯（Rh₂(OAc)₄）催化下发生反应，成功合成了一系列在芳环对位引入酯基的新化合物。在该体系中，硫氧化物中的S=O结构为碳烯提供了关键的亲核位点，进而诱导形成了罕见的[4,5]-sigmatropic重排路径，绕开了传统的[2,3]-重排常规通路。这一非对称重排方式，依照Woodward–Hoffmann规则，转移10个π电子，从热力学上具备高度允许性，为反应选择性提供了坚实基础。

研究者在反应条件筛选中发现，最优条件为无溶剂、室温条件下进行反应，催化剂负载量仅需2 mol%，即可实现最高62%的收率。随后，作者对碳烯底物和砜氧化物底物进行了广泛的官能团兼容性测试，验证了该方法在多种电子给体、吸电子取代基下均具有良好适应性，且在面对对位阻碍时仍能保持良好选择性。此外，还开展了多项同位素标记实验和对照实验，从反应路径验证、质子来源追踪等角度，对[4,5]-重排路径提出了完整的机制模型，强化了机制的可信度。

图片来源：Angew. Chem., Int. Ed.

本研究不仅在策略上提供了突破芳香族对位修饰难题的新范式，更通过对反应机理的深入剖析，为未来芳环精准功能化的反应设计提供了理论依据与实验范式。尤其值得一提的是，该反应产物结构高度类同于多种临床药物的核心母核，如抗过敏药物Bilastine、抗血栓分子BM13505及新冠蛋白酶抑制剂UCI-1等。文章进一步展示了关键中间体3b的后续衍生转化路径，不仅可一键生成目标药物的合成前体，亦可通过简单的氧化、还原及Mitsunobu反应转化为多个具有药理活性的候选结构，充分体现了该方法在后期功能分子的快速构建中的应用潜力。

更重要的是，该策略适用于多个复杂天然产物片段（如胆固醇、雌二醇、奎宁等）修饰，体现出优越的反应包容性和后期分子编辑能力。其独特的“去芳构-重芳构”机制组合设计，也为芳香性控制提供了新的思路，拓宽了芳香环在药物化学和材料科学中的应用边界。

图片来源：Angew. Chem., Int. Ed.

标题：Selective Functionalization of Benzene Ring via Carbene Initiated [4,5]-Rearrangement

作者：Jiarong Shi*, Xuerong Wang, Chuang Mei, Yulu Song, Fengyi Liu, Hongyan Yang, and Yao Lei

链接：https://doi.org/10.1002/anie.202507149