分享一篇发表在Cell上的文章，题目为：Personalized molecular signatures of insulin resistance and type 2 diabetes，本文通讯作者是哥本哈根大学的Atul S. Deshmukh教授和卡罗琳斯卡学院的Anna Krook教授。Deshmukh教授的研究方向是利用蛋白质组学技术研究代谢性疾病的作用机制。Krook教授的研究方向是2型糖尿病和运动如何影响胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。

随着全球2型糖尿病患病人数突破5亿大关，对这一复杂疾病的深入理解变得尤为迫切。胰岛素抵抗作为2型糖尿病的标志性特征，其分子机制一直是研究热点。而骨骼肌是葡萄糖摄取的主要组织，也是2型糖尿病中胰岛素抵抗的主要部位，因此，作者利用前沿蛋白质组学技术，对120多名具有不同胰岛素敏感性的个体进行了骨骼肌蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析，揭示了胰岛素抵抗的个体化分子特征，为精准医疗提供了新视角。

通过高通量质谱分析，研究团队成功定量了约3,000个蛋白质和15,000个磷酸化位点，构建了迄今为止最全面的人类骨骼肌蛋白质组和磷酸化蛋白质组图谱。随机森林分类显示，蛋白质组和磷酸化蛋白质组对胰岛素敏感性状态（M值> / <22）具有高度预测性，且优于临床疾病分组。

为阐明个体蛋白质组丰度与胰岛素敏感性的关系，作者分析了空腹状态下蛋白质丰度与全身胰岛素敏感之间的关联蛋白，结果显示，有136个与胰岛素敏感性相关的蛋白质。与胰岛素敏感性呈正相关的蛋白质主要涉及氧化磷酸化和脂肪酸降解等代谢通路，而呈负相关的蛋白质则与蛋白酶体和泛素介导的蛋白质水解相关，这表明蛋白质降解/周转的改变可能是胰岛素抵抗发展的重要因素。

接着，作者研究了空腹状态下磷酸化蛋白质组与胰岛素敏感性的关系，作者发现，空腹状态下有118个磷酸化位点与胰岛素敏感性相关，而胰岛素刺激状态下仅有66个位点相关，这表明大多数磷酸化事件独立于急性胰岛素作用。激酶富集分析揭示，c-Jun N-末端激酶（JNK）和p38家族激酶的激活与胰岛素抵抗密切相关，确认了JNK-p38通路是人类骨骼肌胰岛素抵抗的主要驱动因素。

研究还揭示了男性与女性骨骼肌在蛋白质组和磷酸化蛋白质组上的显著差异。110种蛋白质和343个磷酸化位点在性别间表现出差异调节。与葡萄糖代谢和氧化磷酸化相关的蛋白质在男性中富集，而与脂质摄取/储存相关的蛋白质在女性中较高。

然而，尽管存在这些差异，但胰岛素作用和胰岛素抵抗的分子转导器在男性和女性之间却惊人地相似。对于绝大多数对胰岛素有反应的磷酸化位点，男性和女性的反应相似，且氧化和糖酵解酶的丰度在两性中都与胰岛素敏感性高度耦合。

总之，这项研究通过系统性分析骨骼肌蛋白质组和磷酸化蛋白质组，揭示了胰岛素抵抗的个体化分子特征，强调了将疾病异质性纳入2型糖尿病护理策略的必要性。研究发现空腹状态下的蛋白质组和磷酸化蛋白质组特征能够强有力地预测胰岛素敏感性，为开发新型生物标志物提供了方向。

本文作者：YSL

责任编辑：MB

DOI：10.1016/j.cell.2025.05.005

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.005