分享一篇发表在Nature上的文章，文章题目为“Deep Visual Proteomics maps proteotoxicity in a genetic liver disease”，通讯作者是来自马克斯普朗克生物化学研究所的Matthias Mann及亚琛工业大学医院的Pavel Strnad。

α1－抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种由SERPINA1基因突变导致的常染色体显性遗传疾病，临床表现为肝毒性和异质性。已知AATD与AAT的聚集呈正相关，但是它在肝细胞中引发纤维化的过程尚不清楚。

本工作首先通过单细胞深度视觉蛋白质组学（DVP）技术，对34位Pi*ZZ型AATD患者的福尔马林固定石蜡包埋肝组织切片进行了蛋白质组学分析，经过染色和AI图像识别后将肝细胞按照AAT聚集程度分为低、中、高三个层次，并分别进行激光显微切割和质谱检测。作者发现AAT聚集程度和纤维化阶段成正相关。聚集程度高的细胞中内质网应激蛋白（HSPA5）、ER–Golgi转运蛋白（LMAN1）以及多种血浆分泌蛋白显著富集，同时LGALS3BP和TNFSF10等免疫凋亡标志物上调。

作者进一步比较了AAT聚集后跟随蛋白的反应顺序，按照蛋白的响应时间分为早反应蛋白和晚反应蛋白。他们发现UPR核心蛋白在晚期才反应，而LGALS3BP、MCFD2和PEX11B在早期应答。

为研究AAT聚集的细胞间传播效应，作者从6个F1期样品中提取了AAT聚集边界上的肝细胞，采用scDVP流程进行分析。AAT+和AAT-细胞之间的蛋白质组差异显著，但是相邻同类细胞蛋白质组高度相同，无传播现象。作者还观察到的现象是边界区域早期应答蛋白高表达，而晚期标志物未表达。但是有两个样品中边界细胞TNFSF10表达上调，还有球状聚集体，说明该区域已过渡到凋亡前状态。

受到该现象启发，作者进一步分析了聚集形态和细胞阶段的关系，利用ConvNeXt CNN对12500个肝细胞进行AAT聚集体形态提取和聚类，识别出无聚集、无定型聚集和球状聚集三种类型。分析发现球状聚集体UPR标志物ERO1A下降，TNFSF10和CRF等凋亡因子上调。根据拟时序分析，聚集体从小颗粒发展为无定型，最终形成球状。除此之外，作者还发现EGFL7在球状细胞中表达量上调，可能和肝癌相关。

本文作者：XDY

责任编辑：TZS

DOI：10.1038/s41586-025-08885-4

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08885-4