分享一篇发表在Cell上的文章，题目为：Microbiota-derived bile acids antagonize the host androgen receptor and drive anti-tumor immunity. 本文通讯作者有4位，分别是康奈尔大学的Chun-Jun Guo教授，David Artis教授，Nicholas Collins教授和厦门大学的金文兵教授。Guo教授的研究方向是从分子机制层面研究健康与疾病背景下微生物-宿主互作的化学和生物学基础，Artis教授主要是研究人体屏障表面免疫细胞稳态的调控机制，Collins教授的研究聚焦于营养与免疫系统之间的复杂关系，金教授的主要研究方向是肠道菌群的基因及其代谢物的生理功能。

微生物来源的胆汁酸（bile acids, BAs）与宿主生物学/疾病相关，但其如何影响宿主尚不清楚。为了发现更多此前未被定义的微生物来源的胆汁酸，并阐明其生物学功能，作者整合了胆汁酸代谢组学和微生物遗传学，构建了一个功能性研究平台。作者首先优化了一株大肠杆菌用于表达修饰胆汁酸的基因，在大肠杆菌中表达胆汁酸转运蛋白基因baiG以增加胆汁酸的摄取，并敲除内源的7α-HSDH基因，防止其干扰新引入的微生物组类固醇脱氢酶(hydroxysteroid dehydrogenase, HSDH)候选基因。

为了全面分析微生物组HSDH，作者从人类和小鼠肠道蛋白质组数据库中搜索得到了1920个候选基因，根据它们的序列相似性，去除相似的序列，最终得到了207个基因。向这些基因加入强启动子Pnifj，在作者改造后的大肠杆菌中表达这些基因，作者将胆汁酸底物添加到每个表达HSDH的大肠杆菌中，测试结果表明，其中的74个基因具有胆汁酸HSDH活性。随后，作者向大肠杆菌库中添加等浓度的46种胆汁酸标准品作为底物，用LC-MS监测它们的转化，通过这种方式，以获得那些此前未发现的新型胆汁酸代谢物，作者发现了59种此前未报道的胆汁酸代谢物。

因为胆汁酸具有类固醇骨架，作者推测它们可能与其他宿主类固醇受体互作。作者在细胞中过表达不同的类固醇激素受体，且带有荧光素酶报告基因，评估这59种胆汁酸对胆固醇受体的作用。令人惊讶的是，作者发现3-氧代-Δ5-石胆酸(3-oxo-Δ5-LCA)是人类雄激素受体(简称hAR)的有效拮抗剂，此外，3-oxo-Δ4-LCA和3-oxo-Δ4,6-LCA也是hAR的拮抗剂。

有研究表明AR信号通路下调肿瘤免疫，作者假设3-oxo-Δ4,6-LCA作为体内AR拮抗剂可以限制肿瘤负担并介导抗肿瘤免疫。作者测试了3-oxo-Δ4,6-LCA对接种MB49的癌症小鼠模型的治疗效果，结果显示，3-oxo-Δ4,6-LCA可以显著抑制肿瘤生长，提高小鼠存活率。进一步的机制研究发现，3-oxo-Δ4,6-LCA的抗肿瘤效果依赖于CD8+ T细胞中的AR信号通路。

总之，作者结合生物信息学、胆汁酸代谢组学和微生物遗传学的方法，拓展了对微生物代谢潜力的认识，并揭示了一种胆汁酸-AR互作及其调节宿主生物学的作用。这一发现为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和潜在靶点。

本文作者：YSL

责任编辑：LZ

DOI：10.1016/j.cell.2025.02.029

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.029