分享一篇发表在Nature Chemistry上的文章，文章的题目为“Activity of GPCR-targeted drugs influenced by human gut microbiota metabolism”，通讯作者为来自耶鲁大学的Andrew L. Goodman, Noah W. Palm和Jason M. Crawford教授，研究方向围绕肠道微生物群与药物/免疫/化学的交叉领域，共同关注微生物群在药物代谢中的作用及其对宿主生理（如GPCR信号通路）的影响，推动基于微生物组的精准医疗研究。

G蛋白偶联受体（GPCR）是重要的药物靶点，其靶向药物在全球药物市场占比重大。而药物代谢受多种因素影响，肠道微生物群是影响药物代谢的重要外在因素，因此研究其对药物代谢的影响对药物研发和个性化医疗意义重大。

作者构建了包含30种肠道细菌菌株的群落平台，使其与127种GPCR药物相互作用，利用液相色谱-质谱联用（LC - MS）等技术检测药物代谢情况；通过比较代谢组学分析鉴定药物代谢产物结构；通过体外和体内实验研究药物代谢对 GPCR活性的影响。

作者发现127种药物中有30种（24%）发生代谢，12种（9.4%）代谢程度较高。代谢主要涉及酯水解、酰胺水解、去甲基化等反应，且肠道细菌和人类宿主共享部分药物代谢途径。

此外，作者发现药物代谢对GPCR信号活性影响不一：如含特定杂环基序的药物代谢后活性降低，而部分药物经去甲基化等代谢后活性增强。不同细菌对药物代谢能力和模式不同：如厚壁菌门菌株多通过酯水解代谢药物；拟杆菌门菌株参与特定药物水解；摩根氏菌属利用氨基酸使伊洛哌酮失活，且存在菌株间协作代谢的现象，揭示了肠道菌群中一种非常规的药物代谢途径。随后，作者在小鼠模型中证实肠道微生物群可代谢伊洛哌酮，且代谢途径与体外筛选结果一致。

总之，此研究发现人类肠道共生细菌通过多种代谢模式影响GPCR药物活性，研究结果为药物研发、个性化医疗中考虑肠道微生物群的作用提供了重要依据。

本文作者：LJF

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41557-025-01789-w

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01789-w