ACS Chem. Biol. | 使用化学方法评估翻译后修饰对 MHC 肽结合和效应细胞结合的影响

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分享一篇发表在ACS Chem. Biol.上的文章,本文的通讯作者是来自弗吉尼亚大学化学系的Marcos M. Pires教授。他主要通过合成化学模拟细胞壁并研究细菌耐药机制,此外研究抗菌的免疫疗法。这篇文章中作者评估了翻译后修饰对 MHC 肽结合和效应细胞结合的影响。


人类主要组织相容性复合物 (MHC) 在蛋白质肽片段的呈递中起着关键作用,肽片段可以来源于自身蛋白或非人源抗原,例如病毒或细菌产生的抗原,随后,T细胞受体(TCR)识别肽-MHC复合物以启动免疫反应。正常生理条件下,识别自身肽的TCR被去除,但是自身肽发生永久性或暂时性变化,如突变或发生翻译后修饰(PTMs)时可能导致其被错误识别为外界抗原,从而引起自身免疫病。作者关注到,疾病状态下自身抗原肽上的酶促PTMs修饰率可能增加,导致存在更高比例的潜在自身反应细胞,因此他们在本文中对PTMs对MHC及TCR结合抗原肽的影响进行了研究。
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首先,作者研究了模型抗原卵清蛋白 (OVA)抗原肽的PTMs对其结合MHC的影响。他们选择了一组天然存在的PTMs,合成了带有化学修饰的多肽(图2A),然后在细胞模型中研究这些含PTMs的肽被MHC呈递的效果(图2B)。结果显示丝氨酸磷酸化具有显著的抑制MHC结合的效果,而赖氨酸上不同结构的修饰几乎没有作用。类似地,作者研究了PTMs对其结合TCR的影响(图2CD),发现丝氨酸磷酸化及多种赖氨酸上的修饰抑制与TCR的结合。为了对结果进行解释,作者使用计算机对结合进行建模,结果表明对于肽与MHC的结合,一些PTMs在位阻上显著破坏了结合口袋,从而导致阻碍结合,此外,PTMs还导致肽的局部电荷、位阻、疏水性等性质显著变化,从而影响结合过程(图4DEF)。
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已有研究表明一些自身免疫病涉及抗原肽上精氨酸的瓜氨酸化,为此作者用化学合成的方法获得了含有该修饰的抗原肽,发现瓜氨酸化后肽与MHC分子的结合在统计学上显著增加(图3B),这一结果与PTMs在疾病相关肽的背景下影响肽的呈递的可能性是一致的。
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总之,本文通过化学合成的方法模拟了一系列抗原肽的PTMs对其与MHC及TCR结合的影响。
本文作者:WYJ
责任编辑:ZF
原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00312
DOI:10.1021/acschembio.4c00312




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