分享一篇发表在JACS上的文章，文章的通讯作者是帝国理工学院的Edward W. Tate教授。其主要研究方向是设计和应用化学过程来理解和操纵生命系统。本文的主要内容是作者开发了一种可以针对泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）的化合物，并将其改造成探针证明了这个化合物可以有效的抑制肺纤维化。
靶向泛素蛋白酶体来治疗疾病是一种新兴的治疗策略，而去泛素化酶（DUB）作为有效的靶点引起了越来越多的兴趣。泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）是去泛素化酶家族的一员，其在大脑中大量表达，并参与了细胞生长调节以及记忆生成，并且UCHL1的失调会导致神经退行性疾病以及纤维化疾病的生成。因此作者针对UCHL1，使用Mission Therapeutics设计了一系列的UCHL1抑制剂，作者选择其中的一个化合物1进行了后续的实验验证。首先作者将化合物1进行了炔基修饰，从而将其改造成探针，在细胞裂解液层面证明了改造的化合物2具有很高效的UCHL1抑制能力，并证明了化合物1（L构型）的手型异构体化合物3（R构型）没有活性，因此作者之后选择化合物3作为对照组。
在证实了化合物1和2具有很好的抑制能力后，作者将探针与目前已知的最有效的UCHL1抑制剂LDN-57444进行了对比，发现此探针与UCHL1的结合能力是LDN-57444的数百倍，表明作者发现的化合物2具有很好的结合能力。之后作者在蛋白质组层面对探针进行了分析，发现此探针会专一富集底物UCHL1，而不会富集其他的去泛素化酶，即使是UCH家族的L3和L5也没有发生结合，并且随后作者进行了竞争性的ABPP实验，即先使用化合物1，化合物3以及LDN-57444对细胞进行孵育，随后使用化合物2进行竞争，结果表明化合物1在细胞层面很好的富集了UCHL1，对照组化合物3则没有发生反应，而原本的UCHL1抑制剂LDN-57444也没有出现竞争现象，表明LDN-57444在细胞层面无活性，而化合物1以及其改造后的探针化合物2则可以应用到细胞层面，并且具有很好的专一性。
最后作者将化合物1,2,3以及LDN-57444应用到诱导了纤维化的成纤维细胞上，发现化合物1与2具有很好的纤维化抑制效果，其效果与FDA批准的药物nintedanib相似，而无活性的化合物3以及LDN-57444则没有治疗效果。
总之，作者开发了一种可以针对UCHL1的化合物，并证明了这个化合物可以有效的抑制肺纤维化。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c04527
原文引用：DOI: 10.1021/jacs.0c04527
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