推荐一篇发表在Chemical Science上的文章，通讯作者是来自诺和诺德研究中心发现化学部门的主任Fa Liu博士，他们主要致力于推动新的针对肥胖症，糖尿病和其他代谢性疾病的肽和蛋白质疗法。

生物偶联化学是广泛应用于生物药物治疗中的一种技术，目前最常用的是通过化学反应将两个生物活性分子进行偶联实现双功能分子的构建，截止到2019年利用这种方法构建的八种抗体偶联药物获得FDA批准上市，可以说生物偶联策略为生物医学的发展提供了强大的工具。目前常用的生物偶联反应主要包括炔基-叠氮环加成反应，肟-腙连接反应，staudinger连接反应，四嗪连接反应，半胱氨酸硫醇烷基化等等，之前的研究主要集中于如何提高两元反应的转化效率，反应速率以及选择性等等。而伴随着制药技术的不断发展和生物研究的不断深入，需要科学家们进一步发展新的化学反应来实现，例如将多种药理学元素（例如调节剂，靶向基序等等功能性基团）整合到单个治疗性结构小分子中，从而能够大大提高药物效力，而原来所有的偶联反应大多都是针对于两个分子的连接，对于多元化合物连接还没有有效的策略，基于此作者开发了一种可以高效地共价键和多种异质分子的生物偶联策略用于多种药理学成分的有效整合。

作者首先通过肼基和β0酮酸酯发生吡唑酮连接生成五元环核心，进一步和醛基发生Knoevenagel反应生成迈克尔受体，通过和游离巯基发生偶联从而快速有效地将四个片段组装在一起。利用这种策略作者完成了四肽偶联分子以及分子内环肽的构建，实验发现除了分子间的吡唑酮连接以外，分子内连接以及后续的Knoevenagel反应和迈克尔加成都可以在很短的时间（1h）完成。

本文作者：YF

原文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2020/sc/d0sc02466j

原文引用：10.1039/d0sc02466j