胺类化合物因其在药物、农药、功能材料以及催化剂中的核心地位，一直是有机化学研究的重要对象。特别是含中、大环结构（如8–15元环）的胺衍生物，在药物化学中因其独特的构象优势展现出极佳的生物活性——其结构柔韧性与刚性之间的精妙平衡，使其更容易与生物靶标结合，并在生理条件下具有更高的稳定性。然而，制备此类中大环胺的合成难度极高，传统的环化或环加成方法常受限于动力学和热力学障碍，导致目标产物的产率低下、选择性差异显著。SciFinder 数据显示，相较于5~7元的小环胺（单价低廉且可大规模供应），10元、11元乃至更大环的胺类分子价格飙升至千元/克甚至更高，这充分反映出合成技术的瓶颈限制了它们的应用潜力。

图片来源：Nature Chemistry

近年来，研究者尝试通过“环扩张反应”这一新策略突破上述困境。与环化路线相比，环扩张过程本质上是通过键选择性断裂与重组来增大现有分子的骨架规模，具有热力学驱动更优、构型更合理等优势。然而，这一策略在实际操作中仍面临极大挑战，尤其是对未预官能化的C–C键断裂难度较大，鲜有文献能实现对普通胺类的直接改造。已有研究多依赖于含活性官能团的胺底物，通过C–N键活化等方式实现扩环，操作复杂、官能团耐受性差，严重制约了其在药物后期修饰中的应用价值。

本研究开发了一种简洁高效、无需前期官能化的胺类C–C键功能化方法，突破传统胺分子骨架不可编辑的“禁区”，实现对普通胺分子的“模块化扩链”操作。研究团队以富电性炔烃为反应诱导剂，借助三氟苯基硼烷（B(C₆F₅)₃）等路易斯酸催化剂，成功实现了炔烃对胺类分子中C(sp³)–C(sp³)键的选择性插入反应。这一策略的关键在于通过可逆的硼烷-胺络合体系引发氢离子转移，生成短寿命的烯胺中间体，进而与炔烃发生[2+2]环加成反应。所形成的环丁烯结构具备极高张力，易于发生电环开裂，从而实现碳碳键的断裂与新的骨架重构。

图片来源：Nature Chemistry

优化后的反应体系在140°C下于1,4-二氧六环中进行，催化剂用量仅为10 mol%，即可使六元环胺（如N-苄基哌啶）在炔烃作用下高效转化为八元环结构，收率高达82%。进一步考察显示，该方法适用于多种不同取代模式的哌啶、吡咯烷、吗啉等杂环胺，甚至能对7–13元环的大环结构进行扩环改造。此外，对非环状胺如N,N-二苄基苯乙胺同样表现出良好的反应活性，实现了链状骨架的扩展。

图片来源：Nature Chemistry

本研究不仅在合成方法学上实现了对胺类分子C–C键的精准操控，更以其极高的底物广谱性、官能团耐受性和后期修饰能力，为中、大环胺的构建开辟了全新通道。以往合成12元以上的大环胺往往需要繁琐的多步反应和定制前体，而本方法仅需常见的胺类起始物与炔烃，即可在温和条件下一步扩环，极大地提高了合成效率与结构多样性。

更具突破性的是，研究团队还展示了其在药物分子的“后期C–C键修饰”能力。如帕罗西汀、瑞波利定等多个市售药物在该方法下能实现核心胺环的扩链改造，而不影响其余复杂结构的稳定性。这种直接改造骨架碳–碳键而非外围官能团的“深度编辑”能力，在药物衍生物优化、先导化合物库扩展等方面具有极高的实用价值，远超传统C–H键修饰策略的覆盖范围。此外，作者还展示了通过连续插入+水解+氢化等步骤，实现模块化扩链，即每轮反应实现两个亚甲基的插入，形成功能化程度更高的大环胺或内酰胺结构，进一步拓展了该反应体系在复杂分子合成中的灵活性和可编程性。这一“从C–H到C–C”的方法学跃迁，无疑将引领胺类分子合成策略向更深层次进化。

标题：Modular alkyl growth in amines via the selective insertion of alkynes into C–C bonds

作者：Xin-Yue Zhou, Lu Liu, Hairong Lyu & Xiao-Chen Wang*

链接：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01849-1