推荐一篇发表在Nature上的文章“Targeting the SHOC2–RAS interaction in RAS-mutant cancers”，通讯作者是来自瑞士诺华生物医学研究所（Novartis BioMedical Research）的Luca Tordella和Veronika Ehmke。

经典的RAS蛋白家族由HRAS、NRAS 和 KRAS三个成员组成，它们的激活突变组成了人类癌症中最常见的致癌驱动因素之一。近年来，针对KRAS-G12突变体靶向药物的开发逐渐打破了RAS家族致癌突变“无药可及”的困境，但NRAS的Q61突变作为该亚型中最常见的激活突变（超过60%），仍然缺乏针对性的临床药物。因此在本文中，作者重点关注了RAS（Q61）相关信号通路和致病机制，并开发了针对性的新靶向方法。

在实验中，作者首先同时研究了热点突变G12C、G12D 和 Q61R 以及特定亚型KRAS和NRAS相关的遗传依赖性，使用IL3敲除的Ba/F3细胞系模拟RTK/RAS/MAPK致癌依赖模型，在分别表达KRAS 或 NRAS的G12C、G12D 或 Q61R突变体的细胞系中使用全基因组慢病毒sgRNA文库来筛选生长抑制因子或生长增强因子。在结果中，G12C/D细胞系命中基因包括IGF1R、PTPN11、SHC1和SOS1，它们编码参与促进RAS-GTP状态的蛋白质，这与RAS（G12C/D）的生化性质一致；而在表达NRAS/KRAS（Q61R）的细胞系模型中，最显著且重要的命中基因是SHOC2。SHOC2是SMP（SHOC2-MRAS-PP1C）全磷酸酶复合物的一个组分，也是RAS-MAPK通路的正调节因子，因此作者将进一步研究重点放在SHOC2上。

随后，作者通过遗传共依赖性和靶标验证数据集证实了SHOC2对RAS（Q61）信号传导至关重要，并通过生物物理方法获得了SHOC2与RAS（Q61）结合的结构证据。SHOC2 与NRAS（Q61R）之间存在稳定的二元蛋白-蛋白相互作用，且该相互作用是突变和核苷酸状态依赖性的。NRAS（Q61R）利用SWI和SWII区域中的残基与SHOC2中亮氨酸富集区域残基结合，NRAS M67和I34周围的四个盐桥、六个分子间氢键和疏水相互作用的关键区域稳定了蛋白质-蛋白质相互作用。因此作者设想靶向该界面是否会干扰SHOC2-RAS的相互作用从而干扰RAS（Q61）的致癌效果。

最后，作者开发了针对SHOC2–RAS相互作用的药理学破坏方法。通过在小分子数据库中进行筛选，作者对获得的亲和小分子进行改性和表征，最后获得了化合物6，可以强效干扰SHOC2-RAS的相互作用并抑制表达NRAS（Q61）突变体的黑色素瘤细胞生殖生长。

总的来说，本文针对RAS的一大常见“无药可及”突变体，从遗传证据到结构解析最后进行工具化合物的发现，发现靶向 SHOC2-RAS（Q61）相互作用可作为RAS突变癌症的一种新的治疗方式。

本文作者：FTY

责任编辑：MB

DOI：10.1038/s41586-025-08931-1

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08931-1