分享一篇发表在Mol. Cell上的文章，文章的题目是“Hydrogen sulfide-mediated persulfidation regulates homocysteine metabolism and enhances ferroptosis in non-small cell lung cancer”，通讯作者为厦门大学的张永有教授，主要研究方向是铁死亡及肿瘤代谢。
硫化氢（H2S）是继一氧化氮和一氧化碳后发现的第三个气体信号传导分子，目前已被发现可通过与蛋白上半胱氨酸（Cys）发生过硫化翻译后修饰来参与调节包括血管舒张，细胞增殖，神经保护，抗氧化以及抗炎抗凋亡在内的各种生理过程。先前的研究表明，H2S参与调节铁死亡相关的蛋白表达，从而调控铁死亡。且H2S也被发现可通过增强γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）的活性来提高谷胱甘肽（GSH）水平，从而保护细胞免受氧化应激与铁死亡。这些研究共同强调了H2S在调节铁死亡方面的潜力。尽管如此，人们对于H2S在肿瘤细胞中的作用以及调节铁死亡的具体机制仍然存在大量的知识空白，对这些领域更深入的理解对于H2S在肿瘤治疗中的更进一步应用是至关重要的。在本文中，作者报告了H2S在促进非小细胞肺癌（NSCLC）细胞铁死亡中的作用，并深入探究了其作用机制。发现H2S可通过对S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）的195号位半胱氨酸进行过硫化修饰，降低其活性，进而减少同型半胱氨酸水平，从而提升半胱氨酸耗竭条件下NSCLC细胞对铁死亡的敏感性。首先为了探究H2S在NSCLC细胞中的作用，作者选择了两种NSCLC细胞系H1299和A549作为研究对象，然后分别在全培养基和无半胱氨酸培养基中培养。加入硫化氢供体GYY4137后，死细胞碘化丙啶染色表明全培养基中GYY4137对细胞死亡几乎没有影响，而无半胱氨酸培养基中GYY4137则以剂量依赖性的方式促进细胞死亡，表明在缺乏Cys的条件下，增加H2S供应量对细胞死亡有促进作用。为了验证造成细胞死亡的具体机制，作者通过在无半胱氨酸培养条件下额外添加多种抑制剂来尝试抑制细胞死亡。细胞活性实验表明只有铁死亡抑制剂成功逆转了细胞死亡，而其他如凋亡，自噬，焦亡等抑制剂则没有效果，证明了H2S通过铁死亡机制促进细胞死亡。已知H2S在缺乏Cys的环境下会促进细胞铁死亡后，作者进一步通过LC-MS进行了无偏大规模靶向代谢组学分析来进一步探索H2S促进铁死亡的机制。结果显示37种丰度存在差异的代谢物中显示出与铁死亡相关的半胱氨酸和甲硫氨酸代谢通路的富集。随后在靶向单一代谢通路的代谢组学中也都检测到了缺乏半胱氨酸条件下GSH，Cys以及Hcy水平的降低，暗示H2S通过过硫化修饰抑制转硫途径，限制半胱氨酸产生，从而降低谷胱甘肽水平来促进铁死亡。后续作者通过HPDP-biotin转化法对过硫化蛋白进行富集，并发现SAHH表现出了最高的富集水平，是H2S潜在的靶点。通过对SAHH上各个Cys进行突变并分析突变后的细胞活性，作者发现SAHH的C195S突变铁死亡敏感性显著降低，证明了H2S通过过硫化修饰SAHH的195C来促进NSCLC细胞铁死亡。总而言之，本文中作者报道了H2S对NSCLC细胞的铁死亡促进作用，并进一步探索发现了了H2S通过对S-腺苷同型半胱氨酸水解酶SAHH的C195位点进行过硫化修饰从而抑制其活性，并进一步促进NSCLC细胞的铁死亡。为H2S在肿瘤治疗中的应用开辟了新方向。原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276524007317?via%3Dihub文章引用：DOI：10.1016/j.molcel.2024.08.035
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