分享一篇发表在Cell Chem. Biol.上的文章“”，本文的通讯作者是来自中国科学院杭州医学院的谭蔚泓院士。他主要研究核酸适配体；以及来自加拿大多伦多大学的Cheryl. H. Arrowsmith教授，她主要研究癌症诊疗。这篇文章中作者借助化学筛选的策略确定PRMT5是紫杉醇耐药性三阴性乳腺癌的新治疗靶点。

三阴性乳腺癌是以缺乏雌激素受体（ERs）、孕激素受体（PRs）、人表皮生长因子受体2（HER2）基因为特征的乳腺癌。目前的标准疗法为化疗，其中紫杉醇是早期患者的主要化疗方案。但是通常在紫杉醇治疗5-7月后出现耐药现象，其中耐药细胞通过稳定有丝分裂染色质组装来逃避紫杉醇杀伤。因此需要确定新的治疗靶点以根除紫杉醇耐药的三阴性乳腺癌。

首先，作者通过表观遗传学工具化合物库筛选。他们构建了耐药细胞，筛选抑制耐药细胞生长、而不抑制非耐药细胞生长的化合物，发现紫杉醇耐药细胞对 PRMT5抑制剂GSK591具有敏感性（图1A）。

PRMT5是一种II型精氨酸甲基转移酶，作者发现不同的PRMT5抑制剂都能抑制耐药细胞生长。为了探究作用机制，他们分析了转录组富集通路，发现大多与有丝分裂期间的染色体组装和分离有关（图2A），通过免疫荧光验证了PRMT5抑制后出现有丝分裂异常和细胞死亡（图2DE）。为进一步研究PRMT5下游的基因，作者通过基因组学分析发现耐药细胞中富集AURKB，这是一种在有丝分裂过程中对染色体对齐和分离有重要作用的蛋白。作者发现PRMT5 抑制在紫杉醇抗性细胞中诱导 AURKB 中显著保留内含子（图 3J），从而导致翻译过早终止、细胞受损。最后，作者在耐药细胞移植模型中证明了PRMT5抑制可以抑制肿瘤生长。

总之，作者借助化学筛选的策略确定PRMT5是紫杉醇耐药性三阴性乳腺癌的新治疗靶点，并对其下游通路进行了探索。