Cell Chem. Biol. | 混合烷基/芳基膦酸酯通过靶向丝氨酸水解酶来抗疟疾

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分享一篇最近发表在 Cell Chemical Biology 上的文章,本文的题目是“Mixed alkyl/aryl phosphonates identify metabolic serine hydrolases as antimalarial targets”。本文的通讯作者是来自美国斯坦福大学医学院的Matthew Bogyo。本文的核心是设计了一些混合烷基/芳基膦酸酯化合物,并研究了其抗疟疾的分子机制。


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一直以来,人们就热衷于在天然产物中寻找和发现对抗恶性疟原虫的药物。比如,Salinipostin A(SalA) 就被证明其具有靶向疟原虫的丝氨酸水解酶的能力,并且不容易让虫子产生耐药性。但是,由于 SalA 的分离与合成都非常具有挑战性,因此它无法被广泛地普及和应用。
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考虑到丝氨酸水解酶对于疟原虫生命活动的重要性,而且膦酸酯基团也可以与活性口袋里的催化丝氨酸反应,因此,作者们就猜想可以设计化合物,用膦酸酯基团来替换 SalA 分子内的烯醇磷酸基团。近期的研究表明,混合烷基/芳基膦酸酯对丝氨酸水解酶具有很好的抑制性。因此,作者们就基于 SalA 分子结构,设计了 20 个混合烷基/芳基膦酸酯衍生物(Figure 1C)。但是,作者发现只有 #2 化合物差强人意,但是其分子内的 p-苯甲基磺酰氟容易与共价地与亲核性的氨基酸残基反应。SalA 分子也包含一个 15 个碳的烷基链,因此,作者们又将该 15 个碳的烷基链引入到了混合烷基/芳基膦酸酯分子内。作者们发现了分子 #21 和 #22,虽然只是氟原子在苯环上的位置不同,但仅 #22 才可以抑制疟原虫。
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随后,作者们用经典的基于活性的蛋白质组,比较 #21,#22 与 SalA 三者靶蛋白的差别,作者将重点关注在 #22 特有的靶点 abH112,以及#22 与 SalA 共有的蛋白 PF3D7_1116100 和 PF3D7_0805000。但是,先前的研究表明 PF3D7_1116100 和 PF3D7_0805000 并不是疟原虫的必需基因,而 abH112 被注释为必需基因。但是,作者们发现在疟原虫中条件性敲除 abH112 并不会影响其生长。因此,作者们强调说 #22 化合物可能是同时靶向多个丝氨酸水解酶来发挥功能,而 abH112 只是其中一个。


本文作者:LZH

责任编辑:FTY

文章链接:


https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(24)00308-8
原文引用:DOI:10.1016/j.chembiol.2024.07.006




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