镍催化Suzuki-Miyaura偶联（Ni-SMC）有望降低药物合成过程的成本。然而，其应用受到反应速率缓慢、催化剂用量高以及杂环范围有限等挑战的限制。近期研究发现，通常被视为瓶颈步骤的转金属化机制仍未得到充分理解。在这里，美国纽约大学刁天宁教授团队阐明了“Ni-氧”转金属化途径，并通过使用PPh₂Me作为配体，确定了镍氧中间体的形成是限制瓶颈步骤。基于这一认识，作者团队开发了一种具有连接到膦基上的挂链羟基的支架配体ProPhos。这种设计预先组织了亲核试剂和镍催化剂，从而促进了转金属化反应。该催化剂在广泛的杂环中表现出快速的动力学和强大的活性，催化剂用量为0.5–3 mol%。对于芳烃底物，催化剂用量可以进一步降低至0.1 mol%。

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        芳基和杂环基元在药物产品中占据着主导地位。芳香环提供了一种平台，用于战略性地排列取代基，赋予其结合亲和性和选择性。此外，芳香环和杂环本身可以与目标发生各种非共价作用，如π-π堆积，氢键和偶极作用。现代芳香框架的合成通常利用钯催化的Suzuki-Miyaura偶联（Pd-SMC）将芳基电子受体，如卤代物与芳基硼亲核试剂连接起来构建Csp²–Csp²键。（图1A）随着对可持续药物生产以及减少过程成本的动机的增加，人们对寻找Pd-SMC过程中Pd的非贵金属替代物的兴趣日益增加。镍作为与钯同一族的元素，被视为潜在的替代品。然而，将Ni应用于Suzuki-Miyaura偶联时仍存在一定的问题，例如需要高催化剂负载量（通常为5至10 mol%），这抵消了成本效益，反应速率缓慢，以及杂环范围有限。（图1B）对过渡金属催化反应的优化在很大程度上取决于配体设计。最近的研究努力旨在改善Ni-SMC，已经表明，单齿膦配体可以促进氧化加成和转金属化，而双齿膦配体可以稳定催化剂防止失活。本研究中，作者通过动力学和有机金属研究全面洞察了使用Ni（PPh₂Me）催化剂的转金属化途径。作者还确定了镍氧中间体的形成是限制瓶颈步骤，并验证了它们在转金属化中的快速反应性。这些发现使他们得以开发一种膦支架配体，其特征是设计了一个连接到膦基上的路易斯碱基团以促进转金属化反应。（图1D）这种配体框架使得催化剂和亲核试剂的共位和预组织，从而以分子内方式促进转金属化。此外，碱基团可以作为半活性配体发挥作用，既可以保护催化剂免受杂原子配位的毒化，又能够轻松解离以维持高催化活性。这项工作不仅揭示了一种由机理假设推断出的高反应性催化剂，而且为配体优化铺平了道路。

标题：ProPhos: A Ligand for Promoting Nickel-Catalyzed Suzuki-Miyaura Coupling Inspired by Mechanistic Insights into Transmetalation

作者：Jin Yang, Michelle C. Neary, and Tianning Diao*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c00370