今天分享一篇发表在Nature Chemical Biology的文章，本文的通讯作者是来自Whitehead生物医学研究所的Richard A. Young（美国科学院院士）及组内博后Henry R. Kilgore，他们主要研究健康及疾病情况下的基因调控，其中最著名的是关于超级增强子的研究。本文中，作者分析了分子在不同生物凝聚体中选择性分布的机制。细胞是高效智能的分子工厂，它进化出丰富的机制将不同的核酸、蛋白质及其他分子分布在特定亚细胞区域，从而它们可以与其分子伴侣凝聚并进行生命活动。分子选择性分布于亚细胞区域的机制尚不明确，但可能包括通过特定高亲和力相互作用；及通过与亚细胞区域整体发生相互作用来实现。作为例证，一些小分子药物集中在靶点所处的亚细胞区域，而另一些药物则分布在缺乏靶点的亚细胞区域。但是，目前仍不清楚不同凝聚物的内外部环境是否具有足够差异，从而导致分子的选择性分布。
作者首先研究了各种内源荧光小分子在细胞中的分布。共聚焦显微成像结果表明不同小分子集中在不同的亚细胞环境中（图1a），小分子分布的模式似乎与其作用机制无关，而与其化学特征有关。为了简便地分析生物分子凝聚物，作者使用一些支架蛋白在体外重建了转录复合物（MED1）、核仁（NPM1）及异染色质（HP1α）相关的凝聚物，使用1500余种化学探针测试探针在凝聚物中的分配。结果显示这些探针对于三种凝聚物大多存在偏好性（图3b）。为了研究偏好性与分子结构之间的关系，作者使用深度学习的方法对三种凝聚物富集的探针进行了结构分析，结果表明，小分子的阳离子及芳香骨架可能通过阳离子-π及π-π相互作用对分配做出贡献（图3ghi）。作者提出了几种解释小分子浓度选择性分配的机制（图5）。其一，认为小分子与平均化的凝聚物溶剂环境发生相互作用；其二，认为小分子与发生缔合的凝聚物成分发生相互作用；其三，认为小分子与支架蛋白高级结构发生相互作用；其四，认为小分子与支架蛋白一级结构发生相互作用。
总之，本文提出了对细胞凝聚物化学环境的理解，对小分子的选择性分布进行了分析，可应用于改进小分子药物的脱靶性质。
本文作者：WYJ
责任编辑：FTY
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-023-01432-0
文章引用：DOI: 10.1038/s41589-023-01432-0
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