吡啶是天然产物、药物分子和功能材料中常见的结构基元。根据大数据分析，吡啶是过去十年中FDA批准的化学小分子药物中排名第一的杂环结构。然而，由于稳定性问题，2-吡啶亲核试剂在偶联反应中应用较少。与有机锡、格氏试剂和有机锌试剂相比，有机硼试剂因其低毒性、相对稳定性和易操作性，在交叉偶联化学中被广泛应用。然而，2-吡啶硼酸在水存在条件下会快速分解，这一分解途径阻碍了与2-吡啶硼化合物在偶联反应中的应用。

近日，苏州大学的张力教授课题组通过详细的有机反应机理研究，发展了一类水稳定的2-吡啶硼内盐试剂，并成功地将其应用于中性Suzuki-Miyaura偶联反应。该反应提供了一种芳基卤化物的2-吡啶化通用策略。这一策略成功地实现了芳基溴代物、惰性芳基氯代物和多种药物分子的2-吡啶化反应。

2-吡啶硼内盐试剂与其他2-吡啶亲核试剂相比展现出更好的稳定性和反应性。在当量水存在的偶联反应条件下，其他2-吡啶硼试剂（如2-吡啶硼酸MIDA酯、2-吡啶BF3K盐、2-吡啶硼酸）表现出较低的产率（<5%）。此外，格氏试剂和有机锌试剂在水存在下反应会被完全淬灭。该试剂的2-吡啶化反应在优化的条件下展现出广泛的底物适用性和良好的官能团耐受性。这进一步扩展了2-吡啶化反应的底物范围。多种药物分子，如氯贝特和氯雷他定，可以发生后期修饰反应从而生成多种药物分子类似物。

综上所述，苏州大学张力教授课题组开发了水稳定的2-吡啶硼内盐试剂。将水稳定的2-吡啶硼试剂与中性Suzuki-Miyaura偶联反应条件相结合，实现了芳基卤代物的高效2-吡啶化反应。

Water-Stable 2-Pyridylboron Reagents: Pd-Catalyzed 2-Pyridylation Reaction of Aryl Halides

Wei Li, Yu Chen, Ruyi Yuan, Xuhao Jia, Prof. Dr. Yingming Yao, Prof. Dr. Li Zhang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202500315