引言

恶唑（Oxazole）是一个含有氧和氮原子的五元芳香杂环，是许多天然产物、药物分子及功能材料的重要结构单元，具有抗菌、抗癌、抗病毒等广泛的生物活性。此外，恶唑衍生物在农药化学及材料科学领域也表现出巨大的开发价值。因此，如何高效地“关环”——即通过特定的化学反应由链状前体构建恶唑环，一直是有机合成领域的研究热点。本文将系统介绍当前几类主流的恶唑环合成方法，以满足药物研发和精细化学品生产的需求。

一、经典人名反应恶唑环合成法

在有机合成工具箱中，几种经典的人名反应可为恶唑环的构建提供直接的方法。

Van Leusen 恶唑合成法：在质子性溶剂中对甲苯磺酰基甲基异腈（TosMIC，Van Leusen试剂）与醛回流，得到5-取代的噁唑。

Robinson-Gabriel 合成法：2-酰基胺基酮环化脱水得到2,5-二或2,4,5-三烷基恶唑。

Cornforth 重排合成法：4-位有羰基取代基的噁唑在加热条件下发生重排，得到5-位取代基与羰基相连取代基互换的噁唑。反应机理为底物开环生成二酰基腈叶立德中间体，再经电环化形成噁唑环。

二、过渡金属催化合成恶唑环

近年来，过渡金属催化已发展成为构建恶唑环的重要工具。金催化剂以其独特的π-路易斯酸性质，在温和条件下高效活化炔烃等不饱和键，实现分子内或分子间的环化，具有化学选择性高、原子经济性好等优势。铜催化方面，研究人员实现了从简单酮和苄胺出发的分子间脱氢氧化环化，为构建结构多样的恶唑提供了直接途径。钴催化方面，李刚教授课题组利用钴肟催化剂催化[3+2]环化加成反应，可在常温下实现恶唑的高效合成，通常1小时即可完成，产率高，底物适应性好。其他如以亚硝酸钠为氮源、TEMPO为自由基引发剂的分子内自由基环化方法也提供了无金属催化的绿色路径，大部分底物可得到中等到良好的产率。

三、酰胺与不饱和键的环化反应

酰胺类化合物是合成恶唑环的常见前体，可与多种不饱和底物发生环化反应：

• 酰胺与炔基的环化：伯酰胺与炔醇在PTSA催化剂作用下，通过分子内环化以90%的高产率一锅合成2,4,5-三取代恶唑。含炔丙基的仲酰胺在AuCl₃催化下发生分子内环化，可有效制备2,5-二取代恶唑衍生物。

• 酰胺与腈基的环化：腈与酰胺在Me₂AlCl催化剂作用下发生缩合得到恶唑，产率约80%。

• 酰胺与羰基的环化：甲酰胺与α-酮酯在CuBr催化下环化。酰胺键在吲哚侧链的化合物用POCl₃处理，在室温下即可发生分子内关环，得到3-噁唑吲哚化合物。

注意事项

使用强路易斯酸（如POCl₃、AlCl₃）进行关环时，体系应严格无水并注意加料顺序以防剧烈放热；过渡金属催化反应前需对溶剂和气体进行充分脱气，避免氧气抑制催化活性；Van Leusen 反应中使用的 TosMIC 试剂含有异腈基团，气味剧烈，必须在通风橱内操作。

恶唑与恶唑啉的区别

在文献阅读中，常会遇到“恶唑”（Oxazole）与“恶唑啉”（Oxazoline）两个概念。二者在结构、芳香性与反应特性上存在明显的差异：

流程图

恶唑环的合成方法多样，从经典的Van Leusen、Robinson-Gabriel等人名反应，到金、铜、钴等过渡金属催化的温和高效环化策略，再到酰胺与不饱和键的关环反应，研究者可根据底物结构和实际需求灵活选择。随着绿色合成方法的发展，无金属催化策略也逐渐成为重要补充，为恶唑类化合物的高效构建提供了更丰富的工具箱。